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本发明涉及一种Slfn4缺失的动脉粥样硬化模型小鼠的构建方法及其应用。本发明将Slfn4基因敲除通过CRISPR‑Cas9系统引入ApoE基因缺失遗传背景的动脉粥样硬化小鼠，回交和杂交后进行基因型筛选，获得了双基因缺失的纯合子模型小鼠ApoE–/–Slfn4–/–。Slfn4缺失动脉粥样硬化模型小鼠(ApoE–/–Slfn4–/–)较ApoE–/–小鼠动脉粥样硬化斑块显著减少，症状显著减轻，表明Slfn4基因具有促进主动脉粥样硬化斑块形成的作用。针对Slfn4上述功能，Slfn4可以作为药物靶标筛选治疗动脉粥样硬化疾病的药物；Slfn4抑制剂能够用于制备治疗动脉粥样硬化疾病的药物。