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本发明公开了一种酶响应型的KRAS靶向蛋白降解嵌合体及其制备方法与应用，属于肿瘤靶向治疗技术领域。本发明的酶响应型的KRAS靶向蛋白降解嵌合体由KRAS靶向蛋白降解嵌合体、酶响应型氨基酸序列和细胞穿透肽氨基酸序列三部分共价连接得到，其中KRAS靶向蛋白降解嵌合体由KRAS靶向肽与VHL E3连接酶配体通过丁二酸连接得到。酶响应型的KRAS靶向蛋白降解嵌合体在ATG4酶剪切下释放KRAS靶向蛋白降解嵌合体，体外和体内均展现出较强的抗肺癌作用。本发明在抗肿瘤药物方面具有显著优势，为靶向蛋白降解嵌合体药物开发开辟了新的领域。酶响应型的KRAS靶向蛋白降解嵌合体分子结构式如下：

本发明公开了靶向泛素化降解TMPRSS2蛋白的化合物及其制备方法和应用，本发明的化合物如通式(I)或(II)所示，通式中，E3配体为E3连接酶VHL或CRBN的配体，Linker为连接基团。本发明化合物可以靶向降解TMPRSS2蛋白，并对多种肿瘤细胞系表现出良好的抑制作用，且对正常细胞毒性小。本发明化合物的制备方法操作简单，条件温和，所得化合物具有TMPRSS2蛋白降解活性，抗肿瘤作用显著，其药理或生理上可接受的盐可用于制备抗肿瘤的药物。

本发明公开一种具有肿瘤细胞特异性的自组装蛋白降解剂及其制备方法和应用，E3泛素连接酶配体泊马度胺与溴代酰氯反应，然后再与叠氮化钠发生亲核取代反应，得到带有叠氮基团的E3泛素连接酶配体；或E3泛素连接酶配体VH032与溴代羧酸发生酰胺缩合反应生成溴代化合物，溴代化合物与叠氮化钠发生亲核取代反应，得到带有叠氮基团的E3泛素连接酶配体；将带有炔基的靶蛋白配体和带有叠氮基团的E3泛素连接酶配体进入细胞中，发生生物正交反应即可。本发明构建的细胞内自组装蛋白降解剂的制备方法简单，易于实现，收率较高，且具有一定的肿瘤细胞靶向性，能够用于制备治疗癌症的药物中。

本发明公开一种基于沙利度胺类似物的细胞内自组装蛋白降解剂及其制备方法和应用，使用二胺将索拉菲尼和降冰片烯连接，获得带有生物正交基团降冰片烯的靶蛋白配体；通过连接链将四嗪基团修饰在E3泛素连接酶配体上，得到带有生物正交基团四嗪的E3泛素连接酶配体；使带有生物正交基团降冰片烯的靶蛋白配体与带有生物正交基团四嗪的E3泛素连接酶配体先后进入细胞，在细胞内发生生物正交反应自组装形成蛋白降解剂，得到蛋白降解剂。本发明构建的细胞内自组装蛋白降解剂的制备方法简单，易于实现，并且收率较高，能够用于制备治疗癌症的药物中，尤其用于制备以PDGFR‑β为靶点的抗肿瘤药物中。